Entwicklung eines Dosiersystems für die individuelle Therapie mit neuen festen oralen Arzneiträgern (PDF)

Ziel der Arbeit war die Entwicklung eines neuen Dosiersystems für die individuelle Therapie mit festen oralen Darreichungsformen. Neben dem Dosiersystem sollten zylindrischen Arzneiformen entwickelt werden, die mit dem Dosiersystem in tablettenähnliche, monolithische Arzneiträger mit individuellem Arzneistoffgehalt geteilt werden können.
Auf Basis einer Patentanmeldung wurde zunächst ein Dosiersystem entwickelt, dass für den Einsatz mit einer festen zylindrischen Arzneiform ausgelegt ist. Ein Prototyp des Dosiersystems wurde konstruiert. Die zylindrische Arzneiform wird in einem röhrenartigen Packmittel in der Mitte des Dosiersystems platziert. Durch eine Stellschraube und einen Vorschubmechanismus wird gewährleist, dass die Arzneiform mit Hilfe eines Stempels in eine definierte Position geschoben werden kann. Weiterhin wurden zwei verschiedene Abteilmechanismen entwickelt, die von der zylindrischen Arzneiform definierte Einheiten als Arzneiträger abtrennen können. Das System wird als Solid Dosage Pen bezeichnet
Für die praktische Anwendung wurden Zubereitungen entwickelt, die es erlauben, Arzneiträger abzuteilen. Lager- und Anbruchstabilität wurden untersucht. In dieser Arbeit wurden aus drei verschiedenen Formulierungsansätzen Zubereitungen entwickelt, die mittels Feucht- und Schmelzextrusion zu gleichmäßig geformten 5 bis 10 cm langen zylindrischen Extrudaten mit einem Durchmesser von 2,7 bis 4,5 mm verarbeitet werden konnten.
In einem Feuchtextrusionsprozess mit Glycerol 85% als Flüssigkeit und zwei bis drei Polymeren wurden verschiedene Hydrokolloidmatrices hergestellt. Von den Extrudaten konnten verlängert freisetzende, tablettenähnliche Arzneiträger mit den Wirkstoffen Carvedilol und Metoprololtartrat abgeteilt werden. Zur Abteilung war ein Kraftaufwand von weniger als 20 N notwendig. Die mit dem Dosiersystem in Form von tablettenähnlichen Scheiben individuell dosierten Arzneiträger entsprachen den Anforderungen des europäischen Arzneibuches hinsichtlich der Gleichförmigkeit der Masse und des Gehaltes. Der Gehalt blieb über eine Lagerungszeit von sechs Monaten unter Stressbedingungen konstant.
Unter Einsatz von Ethanol 96% sowie Metoprololtartrat, Natriumhydrogencarbonat, Mannitol und Weinsäure wurden in einem zweiten Feuchtextrusionsprozess Extrudate gewonnen, die nach Trocknung, einen Durchmesser von 3 mm besaßen. Daraus ließen sich gleichförmig dosierte, individuelle Arzneiträger abteilen. In Wasser überführt, konnten die Arzneiträger als Brausezubereitung den Wirkstoff Metoprololtartrat in weniger als zwei Minuten in Lösung bringen. Diese Darreichungsform ist besonders für den Einsatz in der Pädiatrie geeignet.
Durch Schmelzextrusion bei 40°C wurden Mannitol, Poloxamer 188 und die Arzneistoffe Carvedilol und Metoprololtartrat zu Extrudaten mit 3 mm Durchmesser verarbeitet. Die Abteilung von Arzneiträgern mit dem Dosiersystem konnte unter Einhaltung der Gleichförmigkeit der Masse und des Gehaltes erfolgen. Die Arzneiträger setzten beide Wirkstoffe in weniger als 30 Minuten frei. Die Stabilität der Extrudate konnte auch nach Einlagerung unter Stressbedingungen gezeigt werden.
In der Arbeit wurde ein vollständig neues System entwickelt, das die Bereitstellung von flexibel dosierbaren, festen, oralen, monolithischen Arzneiformen für jeden Bedarf erlaubt. Es wurden neue Charakterisierungsmethoden für die Arzneiformen entwickelt bzw. etablierte Methoden auf das neue System übertragen.
Die praktisch stufenlose Abteilung von Dosiseinheiten macht die Versorgung aller Patientengruppen mit einem einzigen Dosiersystem möglich. Die individuelle Dosierung mittels fester Darreichungsformen für die personalisierte Medizin sowie die Anwendung bei pädiatrischen oder geriatrischen Patienten kann mit diesem System erstmals gelingen. In der vorliegenden Arbeit werden Zubereitungen und Verfahren aufgezeigt, wie Arzneiträger für den Solid Dosage Pen mit sofortigem Zerfall, schneller oder verlängerter Wirkstofffreisetzung realisiert werden können.