Lipidextrusion - Prozessoptimierung für nadelförmige Arzneistoffe und Freisetzungsverhalten (PDF)

Ziel dieser Arbeit war es, geschmacksmaskierte Formulierungen für Tiere mit dem bitter schmeckenden und nadelförmigen Arzneistoff Praziquantel mittels Lipidextrusion zu entwickeln. Dabei sollten möglichst kleine Düsendurchmesser unter 0,5 mm verwendet werden, was vorteilhaft für eine Geschmacksmaskierung des bitteren Arzneistoffs ist.
In dieser Arbeit wurde erstmalig gezeigt, dass nadelförmige Stoffe Probleme bei der Lipidextrusion verursachen und sich teilweise nicht verarbeiten lassen. Diese Probleme treten umso stärker auf, je kleiner die verwendeten Düsendurchmesser sind. Versuche mit Praziquantel und zwei weiteren nadelförmigen Modellarzneistoffen ergaben, dass durch Mahlung Partikelformen erhalten werden, mit denen sich der Lipidextrusionsprozess problemlos durchführen lässt. Ähnliche Schwierigkeiten bei der Verarbeitung nadelförmiger Arzneistoffe waren bisher nur aus der Tablettierung bekannt.
Bei der Extrusion von Praziquantel mit Triglyceriden als Matrixbildner kam es zu elektrostatischer Aufladung der Extrudate durch Reibung an den Düseninnenflächen. Die Extrudate blieben außen am Düsenkopf haften und die Düsen verstopften. Mit flüssigem Polyethylenglykol (PEG) wurde ein Antistatikum für die Lipidextrusion gefunden. Durch einen PEG-Zusatz in Konzentrationen ab 10% werden elektrostatische Ladungen verhindert und der Prozess deutlich verbessert. Das Molekulargewicht des PEG wird so gewählt, dass es während der Extrusion flüssig vorliegt, und nach dem Erkalten fest.
Bei Verwendung von gemahlenem Praziquantel und PEG als Antistatikum ist es möglich, den Lipidextrusionsprozess mit einer großen Bandbreite an Lipiden von Glyceriden über Wachse bis hin zu Paraffinen durchzuführen. Es können Extrudate mit besonders kleinem Durchmesser bis minimal 0,2 mm hergestellt werden, die mit bis zu 70% Praziquantel beladen werden können. Extrudate mit einem Durchmesser von 0,3 mm können sogar mit 80% Praziquantel hergestellt werden.
Im Rahmen eines Scale-up-Versuchs wurden die Lipidextrusion von Praziquantel und die anschließende Mahlung der Extrudate in einer Zentrifugalmühle kontinuierlich durchgeführt. Dies konnte realisiert werden, indem das Extrudat an den Düsen von einem Transportband aufgenommen und direkt in die Mühle gefördert wurde. Umgekehrt konnte im Scale-down-Versuch mit 100 g Material extrudiert werden, indem der Extruder-Zylinder verkürzt und nur ein Teil der Schnecken verwendet wurde.
PEG wirkt in Lipidformulierungen nicht nur als Antistatikum sondern auch als Porenbildner und beschleunigt damit die Freisetzung eines Arzneistoffs aus der Lipidmatrix. Durch Variation des PEG-Anteils in der Lipidmatrix und des Extrudatdurchmessers war es möglich, sowohl langsam als auch beschleunigt freisetzende Formulierungen mit Praziquantel zu entwickeln, die nach offener Lagerung unter Stressbedingungen physikalisch stabil bleiben. In einer Palatabilitätsstudie an Katzen erwies sich der bittere Arzneistoff Praziquantel durch Formulierung als Lipidextrudat als geschmacksmaskiert. Auch Zubereitungen mit beschleunigter Freisetzung durch PEG-Zusatz wurden von 100% der Katzen akzeptiert.
Neben Freisetzungstests in Salzsäure wurden Untersuchungen in biorelevanten Medien durchgeführt. Oberflächenaktive Substanzen wie Gallensalze und Phospholipide haben dabei einen großen Effekt auf die Freisetzung aus Lipidextrudaten. Die Pankreaslipase hingegen zersetzt feste Lipide kaum und trägt weniger zur Freisetzung des Arzneistoffs bei.

In dieser Arbeit wurden geschmacksmaskierte Formulierungen mit Praziquantel entwickelt und der Lipidextrusionsprozess mit kleinen Düsen optimiert. Darüber hinaus konnte ein allgemeiner Beitrag geleistet werden sowohl zum Verständnis der Verarbeitung nadelförmiger Arzneistoffe als auch zur Extrusion mit besonders kleinen Düsen, zu elektrostatischen Ladungen bei der Lipidextrusion und zur Freisetzung von festen Lipidmatrices in biorelevanten Medien.